喷雾干燥工艺对含药微囊机械性质的影响

   微囊化是近几十年来应用于药物的新工艺、新技术,其工艺过程一般是囊材将囊心物包裹以达到防潮、肠溶等目的。在微囊的质量评价中,大多关注形态及其粒径分布[1 ] 、载药自定中心筛量和包封率[2 ]等,对其机械性质的研究却鲜有报道。作为制剂中间体,微囊在制备及其后期的转运加工过程中都会受到较强的物理机械作用,这些作用很可能破坏微囊囊壁从而使药物暴露或游离,失去微囊化的作用。因此,除了要有较高的包封率外,微囊还应具备良好的机械性质,能耐受微囊制备及后期制剂生产过程中的各种物理机械作用。
    微囊的机械性质是指囊壁在外力作用下发生形变或破裂[3 ] 。目前国内外报道的微囊机械性质评价方法有成囊材料游离膜机械性质研究[4 ] ;微囊受力破损情况的显微镜观察[5 - 6 ] ;使用物性分析仪[7 ] 、显微操作装置[8 ]和原子力显微镜[9 ]等特殊的设备检测单个微囊的机械性质。上述方法振动给料机中,以游离膜为研究对象未能考虑囊材与药物的相互作用,事实上微囊的曲面膜与平面膜反映出的性质也存在较大差别;显微镜观察易受观察者视力等主观因素的影响;而物性分析仪等设备由于价格昂贵,一般实验室难以配置,且检测的只是单个微囊的机械性质。
    鞣质是中药中一种具有多种生物活性的多元酚类化合物,但多数鞣质吸湿性强,以聚合物为囊材包裹鞣质制备微囊可达到防潮目的。作者以一易吸湿的中药鞣质为模型药,采用喷雾干燥法制成防潮型微囊。为检测此微囊的机械性质,设计一方法对此微囊施加机械作用。微囊在此外力作用下囊壁被破坏,药物暴露或游离出来,从而微囊的防潮作用减弱,吸湿性增强。通过比较微囊机械作用前后吸湿性的变化对微囊的机械性质作出评价,以研究喷雾干燥工艺对微囊机械性质的影响。通过作者的研究为充实含药微囊质量评价体系,超细破碎机提供实验依据和方法。
1 　仪器与试直线筛药
    B2290 喷雾干燥仪(瑞士振动热料输送机BüCHI 公司) ,Anal2ysette 3 pro 筛振仪( 德国FRISCH 公司) ,FA2104N 电子秤(上海精密科学仪器有限公司) ,ZK072B 电热真空干燥箱(上海实验仪器厂有限公司) 。
    中药鞣质提取物(自制) ,Ⅱ号丙烯酸树脂(江苏华瑞化工责任有限公司,批号200405173) ,胶态二氧化硅自动切管落料机(德国威凯化学有限公司,批号ZB54582) ,蓖麻油(药用级,吉林省通辽油脂化工厂) 。
2 　方法与辊式粉碎机结果
2直通冲击式破碎机.1 　微囊的制备
    取Ⅱ号丙烯酸树脂适量,用体积分数为95 %的乙醇溶解,加入粒径小粉体输送机于250μm 的鞣质,再加入增塑剂和抗黏剂(粒径小于75μm) 后充分搅匀。开启喷雾干燥仪风机,设定进风温度、泵转速、雾化气流速,实际进风温度达到设定值时吸取药液喷雾干燥。
2.2 　机管状输送机械处理微囊
    称取制备的微囊约0115 g ,置于圆柱形金属小盒中,并加入一定数量的截成长度约为5 ～8 mm、直径约为219 mm、两端有尖锐边缘的金属丝做为磨擦介质。盖好并锤式反击破碎机密封后,将金属小盒放于筛振仪托盘中,设定振幅和振动时间,开启筛振仪对微囊进行机械处理。
2.3 　机械环锤破性质研究
2.3.1 　机械作用前后微囊的吸震动筛分机湿性比较
    精密称取经机械处理与未经机械处理微囊各100 mg 平摊于称量瓶中(机械处理后的微囊过250μm 筛) ,开盖置于干燥器中12 h以上脱湿平悬挂输送机衡。精密称质量后置于25 ℃、相对湿度75 %环境中(干燥器中装有NaCl 饱和水溶液并置于25 ℃烘箱中) 吸湿12 h ,每隔1 h 精密称质量1 次,按式(1) 计算吸湿质量并绘制12 h 吸湿曲线,比较2 种样品的吸湿性。式(1) 中, mb 为吸湿前样品质量, ma 为吸湿后样品质量。
 PVC工业输送带;  
2.3.2 　微囊机械性质比较
    方法同“2.3.1”条,样品脱湿平衡后精密称量经机械处理和未经机械处理的微囊样品,吸湿12 h后再精密称质量,按式(1) 计算样品的吸湿质量增加,再按式(2) 计算经机械处理微囊相对未经机械处理微囊的吸湿质量增加率。式(2) 中,Δmb
为未经机械处理微囊的吸湿质量增加,Δma 为经机械处理微囊的吸湿质量增加,以经机械处理微囊相对未经机械处理微囊的吸湿质量增加率来表征微囊的机械性质。增加率越小则微囊的机械性质越强,反之则越弱。以此法检测不同喷雾干燥工艺制备的微囊机械性质,并进行比较。
   
2.4 　机械作用对微囊吸湿性的影响
    经机械处理与未经机械处理微囊吸湿曲线见图1 。从图中可知,鞣质微囊经机械处理后,吸湿性增强。
   
2.5 　喷雾干燥工艺对微囊机械性质的影响
2.5.1 　进风温度对微囊机械性质的影响
    分别考察了进风温度为40 、60 、80 、100 、120 ℃制备鞣质微囊的机械性质,结果见图2 。从图2 可以看出,微囊的机械性质随着进风温度的增高,先降低再增强。
   
2.5.2 　供液速度对微囊机械性质的影响
    分别考察了供液速度为1 、2 、5 、10 、30 mL·min - 1制备鞣质微囊的机械性质,结果见图3 。随着供液速度的增大,机械性质也是先降低再增强。
   
2.5.3 　雾化气流速对微囊机械性质的影响
    分别考察了雾化气流速为192 、301 、414 、536 、670 L·h - 1制备鞣质微囊的机械性质,结果见图4 。随着雾化气流速的增大,微囊的机械性质也是先降低再增强。
   
3 　讨论
    a.鞣质微囊表面的囊膜是阻碍水分进入的屏障,其受机械外力作用而被破坏,防潮效果下降,表现为吸湿性增强。
    b. 进风温度低、供液速度大、雾化气流速低、干燥不充分等因素,使制得微囊中残留较多溶剂,而此溶剂起到了增塑剂的作用,因而形成的微囊塑性较强。机械作用不易破坏囊壁,相对机械作用前微囊的吸湿质量增加率低。当塑性过强、微囊粒子在机械作用下相互聚集时,吸湿性降低,因此经机械处理微囊相对未经机械处理微囊吸湿质量增加率出现负增长;进风温度高、供液速度大、雾化气流速快、干燥程度强等因素,使囊材剧烈收缩紧密附着在囊心物表面,并且形成的微囊粒径偏小、机械作用不易破坏囊壁,因而吸湿质量的增加率也相对较小。当形成微囊粒径过小,在机械作用下易于聚集,吸湿性降低,因此经机械处理微囊相对未经机械处理微囊的吸湿质量增加率出现负增长。
    c. 结果表明,微囊受机械作用后会降低包囊的效果,而且工艺因素会影响其机械性质。因而微囊作为制剂中间体,除了要保证较好的载药量、包封率等,其制备过程中还应优选合适的工艺使其具有较强的机械性质,以保证在制备及后期的转运加工过程中受到较强的物理机械作用时不被破坏。因此,作为一项重要的评价指标,通过建立科学可行的微囊机械性质的评价方法,以完善微囊的质量评价体系,能更好地指导微囊制备的工艺优选。
    d. 本实验方法适用于脆性较强的囊材制备微囊的机械性质检测,并且根据微囊化目的,微囊机械性质的表征可选择相应的指标,如肠溶微囊以经机械处理微囊相对未经机械处理微囊的酸中释放度的变化为指标,缓释微囊以经机械处理微囊相对未经机械处理微囊在溶出介质中的释放度的变化为指标。
    e.作者所设计的机械处理方法为国内外首次报道,设备价廉易得,方法简单可行,便于实施,评价指标紧密结合微囊化目的,更具实际意义。但所用磨擦介质为自制,各个介质在质量及外形上无法保证一致,施加在微囊上的机械力也不尽相同,从而给实验带来一定的误差。若能生产标准磨擦介质,使其质量、外形能完全一致,则能大大减小实验误差。